Glukagon: warum, wann und wie wird es angewendet?

Was ist Glukagon? 

Glukagon ist ein Hormon, das von den Alpha-(α)-Zellen der Langerhansschen Inseln in der Bauchspeicheldrüse ausgeschüttet wird, einer Drüse im Bauchraum, die an der Verdauung und der Produktion von Hormonen beteiligt ist, die in den Blutkreislauf1 abgegeben werden. Die Inselzellen enthalten auch Betazellen, die Insulin produzieren.  

Was sind die wichtigsten Funktionen von Glukagon?

Eine gesunde Bauchspeicheldrüse schüttet sowohl Insulin (Beta-β-Zellen) als auch Glukagon (Alpha-α-Zellen) aus, um einen normalen Blutzuckerspiegel aufrechtzuerhalten. Bei einer Person ohne Typ-1-Diabetes wird bei einem zu niedrigen Blutzuckerspiegel Glukagon freigesetzt, um den Blutzuckerspiegel wieder zu normalisieren. Es handelt sich um eine blutzuckersteigernde Substanz. Es ist das Hormon, das bei Energiebedarf gefordert ist, insbesondere in der Muskulatur, in Fastenphasen und bei körperlicher Anstrengung. Glukagon wirkt im Körper genau entgegengesetzt zu Insulin, das hypoglykämisch (blutzuckersenkend) wirkt. Zwischen diesen beiden Hormonen, Insulin und Glukagon, besteht ein Gleichgewicht, um die normalen Blutzuckerspiegelwerte zu gewährleisten.

Die wichtigste Wirkung von Glukagon ist Folgende:

> Der Körper speichert Glukose in großen Mengen in Form einer Reserve, dem Glykogen, in der Leber. Im Bedarfsfall (Fasten, Muskeltraining…) ermöglicht Glukagon die schnelle Freisetzung von Glukose, um den Bedarf des Körpers zu decken. Die Reserven in der Leber sind jedoch begrenzt. Wenn der Energiebedarf des Körpers anhält und die Kapazität der Leber übersteigt, greift der Körper auf eine andere Reserve zurück: Fette (oder Lipide), die insbesondere unter dem Einfluss von Glukagon (und Insulinmangel) in Ketonkörper1 umgewandelt werden können. Der häufigste dieser Ketonkörper, ß- Hydroxybutyrat, der in der Leber synthetisiert wird, gelangt in den Blutkreislauf und kann dann in den peripheren Geweben als alternativer Brennstoff zu Glukose genutzt werden.

Der wichtigste Auslöser für die Glukagonsekretion ist die Senkung des Blutzuckerspiegels2. Stress, der die Aktivierung des autonomen Nervensystems verursacht, Eiweißzufuhr3 und bestimmte Fettsäuren können die Glukagonsekretion ebenfalls anregen. 

Was bedeutet das für Typ-1-Diabetiker?

Der Mangel an Insulin bei Menschen mit unausgewogenem oder unzureichend behandeltem Typ-1-Diabetes geht mit einer Hypersekretion von Glukagon4 einher (die dann mit der glykämischen Normalisierung korrigiert wird).

Nach dem Essen kommt es zu einem Anstieg des Glukagons (Hyperglucagonämie), bedingt durch eine Abnahme der Betazellen (Rückkopplung), die die Funktion der Alphazellen5 kontrollieren.

Mit der Zeit stellt sich jedoch ein Defekt in der Glukagonproduktion ein, der umso ausgeprägter ist, je länger der Diabetes besteht (fortschreitende Schädigung der α-Zellen der Langerhans-Inseln). Diese sekundäre Veränderung der Alphazellfunktion erklärt im Falle einer Hypoglykämie die im Laufe der Zeit auftretende Reduzierung der hyperglykämischen Reaktion. 

Ich lebe mit Typ-1 -Diabetes. Kann ich es verwenden? Wenn ja, wann sollte Glukagon verwendet werden?

Glukagon wird zur Behandlung einer schweren Hypoglykämie eingesetzt. Von einer schweren Hypoglykämie spricht man, wenn die Person die Hilfe einer anderen Person benötigt, um sich zu behandeln. 

Wenn die Person keinen Zucker über den Mund aufnehmen kann (Fruchtsaft, Zucker usw.) und insbesondere, wenn sie bewusstlos ist, kann Glukagon von einer dritten Person subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Nach der Injektion bewirkt es einen Anstieg des Blutzuckerspiegels innerhalb von 5 bis 15 Minuten, der für etwa 10 bis 40 Minuten anhält. Glukagon ist in Apotheken als Injektionsset erhältlich.6

Gibt es angesichts des technologischen Fortschritts andere Anwendungsmöglichkeiten für Glukagon?

Die technologischen Fortschritte haben das Potenzial, das Leben von Menschen mit Diabetes zu verbessern, indem sie das Risiko von Hypoglykämien verringern, die Kontrolle des Blutzuckerspiegels optimieren und somit die Lebensqualität steigern. Inzwischen wurden automatisierte Insulinabgabesysteme mit einem (nur Insulin) oder zwei Hormonen (Insulin und Glukagon) entwickelt (die unter die wissenschaftliche Kategorie „künstliche Bauchspeicheldrüse“ fallen), die auf den Anschluss einer oder zwei Insulinpumpen an ein dauerhaftes Glukosemessgerät (CGM) und einem Steueralgorithmus (in einem speziellen Gerät oder direkt in der Pumpe) basieren.

Bei bi-hormonellen Lösungen (Insulin + Glukagon) wirkt Insulin als „Bremse“ auf den Blutzuckerspiegel, Glukagon als „Beschleuniger“, und die Blutzuckermessung erlaubt es, die Geschwindigkeit beider mit Hilfe von Berechnungsalgorithmen anzupassen, um den Blutzuckerspiegel in jeder Situation zu normalisieren („Closed Loop“). 

Wissenschaftler haben diese Lösungen untersucht und belegt, dass das bi-hormonelle System (Insulin-Glukagon) im Vergleich zum mono-hormonellen System (nur Insulin) die prozentuale Dauer der Hypoglykämie reduziert, insbesondere bei körperlicher Aktivität. Die bi-hormonelle Lösung hat jedoch auch Nachteile: 

• sie ist umständlicher und komplizierter, 
• die Glukagonpatrone muss täglich gewechselt werden. 
• mangelnde Stabilität der Lösung bei Raumtemperatur, 
• Die Auswirkungen einer Langzeitanwendung von Glukagon sind unbekannt7 , was erklären könnte, warum die meisten Studien mit Closed Loops zurzeit in mono-hormonellen Systemen durchgeführt werden8. 

Könnte Glukagon der therapeutische Ansatz der Zukunft sein?

Um die Einstellung des Diabetes zu verbessern, kann die Reduzierung der Glukagonwirkung eine Behandlungsoption sein, insbesondere bei Typ-2-Diabetes, bei dem die Glukagonsekretion entscheidend ist (Reduzierung oder sogar Hemmung der Sekretion).

Im Labor entwickelte und getestete Moleküle zur Verlangsamung der Wirkung von Glukagon (Glukagon-Rezeptor-Antagonisten) haben ermutigende Ergebnisse in Bezug auf die Blutzuckerkontrolle gezeigt. Aufgrund der bei diesen Molekülen beobachteten unerwünschten Nebenwirkungen können sie jedoch noch nicht in der klinischen Praxis eingesetzt werden (Anstieg des LDL- Cholesterins, abnorme Entwicklung der Alpha-Zellen). Die Forschungen zur Reduzierung der Glukagonwirkung bei Diabetikern werden fortgesetzt.9, 10, 11

Quellen

1. Grimaldi A. Traité de diabétologie. Glucagon. Paris:Flammarion, 2005 ; S. 67-89ff.
2. Gromada J, Franklin I, Wollheim CB. Alpha-cells of the endocrine pancreas: 35 years of research but the enigma remains. Endocr Rev 2007; 28:84-116
3. Quesada I, Tudurí E, Ripoll C, Nadal A. Physiology of the pancreatic alpha-cell and glucagon secretion: role in glucose homeostasis and diabetes. J Endocrinol 2008;199:5-19.
4. Unger RH, Orci L. Paracrinology of islets and the paracrinopathy of diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Sep 14;107(37):16009-12. 
5. Brown RJ, Sinaii N, Rother KI. Too much glucagon, too little insulin: time course of pancreatic islet dysfunction in new-onset type 1 diabetes. Diabetes Care 2008; 31:1403-1404.
6. https://www.vidal.fr/substances/1644/glucagon/
7. Peters TM Haidar A. Dual-hormone artificial pancreas: benefits and limitations compared with single-hormone systems. Diabet Med 2018 ; 35 : 450- 9
8. Méta Analyse de Bekiari 2018, BMJ. 2018; 361:1310.
9. Evans MR, Wei S, Posner BA, Unger RH . An AlphaScreen Assay for the Discovery of Synthetic Chemical Inhibitors of GlukagonProduction.J Biomol Screen. 2016 Apr;21(4):325-32. 
10. Guan HP, Yang X, Lu K. Glukagonreceptor antagonism induces increased cholesterol absorption.J Lipid Res. 2015 Nov;56(11):2183-95
11. Yu R. Mahvash Disease: 10 Years After Discovery. Pancreas. 2018 May/Jun;47(5):511-515.